圣托马斯大学创办于1611年（明万历三十九年），是亚洲地区最古老的大学，也是世界上最大单一校园区的天主教大学。学校最出名为Colegio de Nuestra Se?ora del Santisimo Rosario，为纪念天主教教会历史上最伟大的哲学家和神学家圣托马斯·阿奎纳，更名名为圣托马斯学院（Colegio de Santo Tomas），原本是一所培育年轻人成为教士的学校。

1619年，经批准可授予技术、哲学和艺术学位。

1624年学院被公证授予神学学位、哲学学位及艺术学位。

1645年11月20日，罗马教皇Innocent X提升圣托马斯学院（College）为大学（University）。

1680年，它继而处于皇家的资助之下。

1681年罗马教皇Innocent XI宣布圣托马斯大学为公立综合性大学并允许授予其他学位。

1785年，圣托马斯的师生们自愿保卫马尼拉，抵抗英国的侵略，因而西班牙国王Charles III授予该校"皇家大学"的称号。

1865年西班牙女王Isabella II下令圣托马斯大学拥有督导菲律宾其他所有学校的权力，大学校长成为菲律宾的高等教育主管。菲律宾所有学校需经过圣托马斯大学校长的核准方可颁发的毕业文凭，毕业考试也需由圣托马斯大学的教授监督进行。

1902年9月17日，教宗Leo(XIII)认定圣托玛斯为“教宗大学”，在1947年，教宗Pius(XII)给予一头衔 “菲律宾天主教大学”。

1927年，为延续招生，此大校园区搬移至三巴乐（Sampaloc）的行政区内，占有面积为21公顷。西班牙王城（Walled city）内的校区继续运作，直到第二次世界大战期间被摧毁。

自从它创立以来，大学的校园生活被中断了二次：从1898至1899年，在菲律宾与西班牙对抗战争期间，另一次则是从1942年至1945年，日本占领马尼拉，当时圣托玛斯校园被日本军队转变成集中营。主楼、体育馆和主楼后面的附属建筑等建筑被用作生活区。1945年2月3日，被拘禁者被美军解放。